智能化递药教育部重点实验室（复旦大学药学院）简介
智能化递药教育部重点实验室于2010年正式立项，建设计划于2011年5月6日通过教育部组织的专家论证，2011年8月正式启动建设。根据建设计划任务书的要求和目标，实验室开展了能力建设、科学研究、人才培养、学术交流、开放课题等各方面的工作，两年建设成绩显著，并于2013年7月接受教育部科技司的验收，2016年9月通过教育部的考核评估。2018年6月，根据教育部的要求，实验室进行了主任、副主任和学术委员会主任委员的换届工作。现任主任为蒋晨教授，副主任包括吴伟教授和陆伟教授，学术委员会主任委员由丁健院士担任。 R4:4CK3+1gL4?8G
实验室依托复旦大学药剂学国家重点学科，整合了高分子科学、药物化学、药物分析、分子影像学、药理学等多学科相关科研力量，形成了具有学科交叉度高的完整研究体系。实验室在复旦大学张江校区药学院拥有4500平方米工作用房，其中：科研楼内拥有实验用房3000平方米（第六、七、八层）、中试实验用房500平方米（第九层），化学楼内拥有放射性示踪生物体内外评价实验用房1000平方米（第一层）。 Y7-7SN2=7gF44S
实验室目前拥有固定成员40名，其中正高职称24人、副高职称13人、中级职称1人、专职管理人员（秘书和技术员）2名。其中：973项目首席科学家2名；国家杰出青年基金获得者2名；教育部新世纪优秀人才6名；上海市优秀学科和技术带头人4名、曙光计划人才2名等。 r1+5Wx86tk3=1V
实验室研究方向包括： X6!,gs1~4DR1?4G
方向一、智能化材料设计 b1+6NG4?10z84C
智能化药用材料是根据人体病理、生理学特点及递药目的而设计的功能性药用材料，其性质可根据机体生物学特点或微环境变化而发生响应性反应，是递药系统的基础和不可分割的组成部分。 F2?5xk5.9iq1~6Q
（1）响应型高分子材料的制备及表征 G6~,MD8?,ok6~4c
作为药物释放载体的智能高分子材料，感受各种病理、生理环境或信号的刺激后，材料的构象和功能可发生相应变化，使药物能够按疾病需要实施定时、定位和定量释放，从而提高药物治疗效果，降低毒副作用。主要开展荷电性高分子材料、功能化高分子生物粘附材料，具有离子敏感、温度敏感、pH敏感、酶敏感性的聚酯／聚醚共聚物水凝胶等材料的研究和评价。 Z8?9zQ8+9QN9?1t
（2）生物分子识别型高分子材料的制备及表征 w5?8RC3=8iT6!3J
采用噬菌体展示和指数富集的配体系统进化（SELEX）等技术，配以计算机辅助设计，针对肿瘤、脑等靶组织细胞筛选具有主动寻靶能力的小分子化合物、多肽、核酸适体。利用所得到的小分子化合物、多肽、核酸适体，以及目前广泛应用的抗体、受体配体等为靶向分子，开展高分子材料的智能化修饰，研究其连接位点、修饰数量、分布等对寻靶功能的影响，并对其理化性质进行表征。 06;7Gc1=1Fv8;6j
方向二、药物靶向递送 d5-8YJ9.,sP8+4v
药物靶向递送是当今国际药学领域的热点研究方向之一，其分为被动靶向递药和主动靶向递药两大类。主动靶向递药是一类利用分子识别（如：抗体与抗原的免疫识别，配体与受体的生物化学识别）主动寻靶导向的高级智能化递药技术，其是降低药物毒副作用或误诊、提高药效的最有效策略，也是“国家重大创制新药专项”中“新制剂与新释药系统技术平台”建设的一个重要组成部分。 B4~2WJ4;8Bg2~4h
（1）脑靶向策略及其递药研究 w3+2pT97ND7-,v
随着人类社会的老龄化，脑部疾病，尤其是危害生命健康或严重影响生活质量的脑肿瘤、老年性痴呆、帕金森病和脑血管病变等的发病率逐年提高。采用新型的寻靶分子（如凝集素、转铁蛋白或乳铁蛋白、抗体、小分子多肽配体等）对纳米载药系统（如树枝状大分子、聚合物胶束、脂质体、纳米粒等）进行单智能或双智能寻靶分子修饰，通过静脉注射和鼻腔途径给药，以期增强递药系统对于脑组织的选择性，增加药物入脑量和在脑病灶部位的浓集程度，提高脑部疾病的靶向性诊断和治疗效果，降低误诊率或全身性毒副作用。 f1:3EC1?3sT,-2j
（2）淋巴系统靶向策略及其递药研究 i5~3x05.7Yb6;3a
针对淋巴系统疾病，尤其是淋巴转移性肿瘤，采用高分子（如多糖、多聚氨基酸等生物相容性高分子）静电亲和作用补偿给药部位静压力策略，与特异性寻靶分子（如叶酸、RGD、LyP-1及其它短肽等）介导病变细胞靶向结合，加速纳米递药系统导入淋巴系统速度，增加淋巴系统导入量，降低局部给药的副反应，提高递药系统对淋巴系统病灶的靶向治疗效果；采用可规避巨噬细胞的高分子材料（如PEG等）为放射性核素和磁共振核素的载体，并进行寻靶分子的智能化修饰，提高其对淋巴系统病灶部位靶向的影像学诊断效果。 T8=2ti7!6Lr6=2t
（3）实体瘤靶向策略及其递药研究 k9.7zJ9~,0V,?4G
主要针对肿瘤难以治疗的两个突出问题——耐药和转移，利用现有的或寻找实用的寻靶分子（如：叶酸、RGD和LyP-1多肽、EGF等）、规避功能分子（如：PACA、Pluronic 等），并对具有长循环优势的纳米载药系统（如脂质体、聚合物胶束、纳米粒、高分子－药物复合物等）进行智能化修饰，增加递药系统对耐药肿瘤细胞的靶向性和导入量，提高耐药肿瘤的治疗效果；或提高递药系统针对肿瘤组织新生淋巴管和新生血管的靶向性，在抑制肿瘤组织生长的同时，阻断肿瘤细胞通过淋巴道途径和血管途径转移的可能性。 Y6+1QS63wH5:3b
方向三、药物控制释放 F7!8Yq8;8nb6+,J
药物控制释放是通过采用新型辅料和制剂新技术，控制药物从递药系统中恒速或缓速释放或在特定部位释放，以最大限度的提高治疗作用，降低因血药浓度波动、全身释药等原因造成的毒副作用，其也是“国家重大创制新药专项”中“新制剂与新释药系统技术平台”建设的一个重要组成部分。 t3?8Jz3:9QU1-2f
（1）定位释药系统 n,:2DM2!2Fc6?4p
定位释药系统是近年来发展起来的一类新型智能递药系统，其特点是能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释的形式释放药物。其目的主要包括：改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药物在胃肠生理环境下失活；治疗胃肠道的局部疾病如局部炎症、溃疡或肿瘤；改善缓控释系统因胃肠道运动导致的药物吸收不完全、个体差异大等问题。主要研究内容包括：通过胃滞留或胃粘膜粘附或分子印记识别实现胃定位释药；采用pH敏感、时滞等控制技术实现小肠定位释药；根据pH敏感、酶敏感、时滞、压差等原理实现结肠定位释药。 c,~4La4:5Vo4+9S
（2）定时释药系统 t5-1Qc1.2Pk28l
定时释药系统是根据人体生理功能的节律性变化而设计的一种智能化递药系统，给药后在预定的不释药时间（时滞）后，根据生理需要在很短的时间内迅速释放一定量的药物，以获得最佳治疗和预防效果。研究内容主要包括单脉冲、多脉冲型给药系统，着重进行包衣脉冲系统、温度控制型脉冲系统、骨架型脉冲系统的研究与开发。 v5.,Tx4.6fQ4=9n
（3）自调式释药系统 B4=,rD9+4wj2:9a
通过采用具有传感器和效应器功能的智能型材料，根据体内环境条件（如pH、温度、生物分子）的变化，引发其微观结构的变化，可以依赖不断变化的人体生物因素自动调节系统的释药速率，达成药物释放的“开关”效应。主要研究内容包括pH敏感、温度敏感、酶敏感和葡萄糖敏感等控释系统等。 F9-5Mp9~8ae6:5w
方向四、生物效应评价 L69vB4;4xX5-8O
智能化材料能否药用、递药系统能否成药，药效学考察、安全性评价以及体内外生物效应的鉴定是非常重要的工作内容。该类评价技术的建立，有利于智能化材料及其递药系统潜在应用价值评估工作的开展。 T5.2IU1+9pi9.1Z
（1）智能化材料及纳米尺度递药系统的药效学和安全性评价 L7!9DQ3-5VV1+2Z
应用细胞生物学和分子生物学技术、动物试验和组织病理学技术，开展智能化药用材料和纳米尺度智能化递药系统对生物分子功能的激活与抑制、细胞的增殖与损伤、整体动物的安全性和有效性研究，并不断加以完善和创新，为智能化材料的可药用性和纳米尺度递药系统的成药性评价提供技术支撑。 L56YJ7+1jT4+,U
（2）智能化递药系统的体内外生物效应评价 P7.9lw7~1HO3+9W
应用放射性、荧光和化学发光等技术，对智能化递药系统开展吸收、分布、代谢和排泄及其影响因素研究，建立起从分子、细胞、离体和在体组织以及整体动物水平等一系列评价技术，为智能化递药系统的体内转运、靶向等机制研究提供技术支撑。 U9=9nV2~6cE7:9J
（3）智能化递药系统的质量控制 J3?3WA1.6ec6.3t
除采用常规的质控技术（如：色谱技术、显微技术、磁共振和质谱技术、热分析技术等）研究智能化递药系统质量外，设计和制作可用于智能化递药系统质量评价的微流控芯片，建立微流控芯片快速分析检测技术。 l,?9Tp67TB,-2g
研究队伍
Y1?3RJ5+3PA9;5I
实验室目前拥有固定成员42名，其中正高职称24人、副高职称14人、中级职称2人、专职管理人员2名。其中：973项目首席科学家2名；国家杰出青年基金获得者3名，教育部新世纪优秀人才5名，上海市优秀学科和技术带头人8名等。 j5-,LI19zj7:1u
科研概况
本实验室在智能化递药的研究和应用方面总体水平处于国内领先行列，尤其在脑部重大疾病靶向递药和医药用高分子材料研究方面达到国际先进水平。2010-2016年，实验室成员主持百余项省部级以上科研课题百余项，包括“国家重大科学研究计划”项目4项，“国家重大新药创制”专项技术平台2项，“国家973 计划”项目课题2项，“国家重大创制新药”专项课题1 项，“国家863 计划”课题5 项以及几十项“国家自然科学基金”的重点、杰青、面上等课题项。在《PNAS》、《Angew Chem Int Ed》、《Advanced Materials》、《Biomaterials》、《ACS Nano》、《Journal of Controlled release》、《Cancer Research》等多种国际权威期刊上发表SCI 论文250余篇，拥有中国发明专利30余项，申请国内外发明专利70余项，获得包括全国百篇优秀博士论文奖在内的国家级及省部级以上奖励10余项。 q5;6mf4-5qQ2;2R
通过实验室成员共同努力，在智能化材料设计、药物靶向递送、药物控制释放及其生物效应评价等四个研究方向上取得了长足进步。下面以集成结果方式从二个方面简述研究工作进展。 F7~4UL6-6Wt6=5w
（1）脑部肿瘤靶向递药研究处于国际领先行列 h7?3Gu7.7yH3=5A
脑部肿瘤因其部位的特殊性而限制了药物治疗效果。本成果针对脑部肿瘤发生发展过程中存在多个生物学屏障（血-脑屏障BBB、血-肿瘤屏障BBTB、拟态血管VM、弱EPR效应）、肿瘤细胞TC和肿瘤干细胞TSC问题，通过对每个环节单靶向、双靶向及多个环节多重靶向的可行性，分步验证了我们提出的脑肿瘤系统靶向纳米递药策略治疗脑部肿瘤效果，成果涉及：脑及脑肿瘤靶向分子的选择，每个环节单靶向、双靶向及多个环节多重靶向纳米药物构建，脑肿瘤体内外靶向性和药效评价，利用脑肿瘤弱EPR效应的被动靶向纳米药物开发等方面。 v6.9VE3~,lT6?4A
创新性主要体现在：（1）针对脑部肿瘤生长发展特点，提出的系统靶向递送纳米药物新思路得到了实验验证；（2）证明了靶向分子特别是多肽靶向分子的生物稳定性在体内介导纳米药物脑内靶向递药重要性；（3）筛选了多个靶向分子并对可生物降解的纳米材料进行功能化修饰，构建了一批针对脑部肿瘤发生发展各环节、疗效良好的新型靶向纳米药物；（4）发展了靶向性纳米药物工程化制备的关键技术，并进行针对脑部肿瘤弱EPR效应的被动靶向纳米药物产品的开发。 E19NX8?2Rn,?1s
实验室在该领域上发表相关SCI论文40篇，影响因子（IF）3 10的7篇、10 3 IF > 5的19篇；授权专利6项、申请发明专利9项；培养研究生18名、博士后1名，获得国家科学技术进步二等奖1项、中国药学会赛诺菲青年生物药物奖1项、上海市优秀博士学位论文1项、上海市优秀硕士学位论文2项；与扬子江药业集团有限公司签订了“注射用紫杉醇白蛋白纳米药物”技术转让合同，目前已进入企业放样试验阶段。 P1:6jR8=,Fz5?3v
（2）新型药物制剂技术平台建设不断深化 o,.2tu8!3Yr7.8g
以实验室为主体承担的“十二五”国家“新制剂与新释药系统技术平台”建设工作，通过三年运行，实验室在纳米给药系统、缓控释给药系统、粘膜给药系统和中药新型给药系统的关键技术积累和对外开放服务方面取得良好进展，为新型药物制剂研发起到了积极推动作用。2015年度，围绕新型药物制剂的研究与产业化，实验室开展了卓有成效的工作。 f,!9OH4:5tw2,E
在靶向纳米药物研发方面，开展了：1）白蛋白结合型紫杉醇纳米注射剂研发：运用自创工艺进行了紫杉醇白蛋白纳米粒的实验室和中试放样研究，质量和抗肿瘤效果与原研产品一致，已与企业签订了合作开发协议并申报临床；2）与企业合作开展紫杉醇胶束制剂的研究开发，并取得阶段性成果；3）功能性药用载体材料研发：利用成熟的主动寻靶分子与药用辅料构建成主动靶向载体材料，如Folate-PEG-DSPE、cRGD-PEG-DSPE、DCDX-PEG-DSPE等，为后续的主动靶向脂质体、聚合物胶束等靶向纳米药物开发提供了材料保障。 c1=1Dc1-2Ve77t
在口服给药系统研发方面，开展了：1）口服胰岛素给药系统研究：分别验证了胰岛素与穿膜肽制成复合物、采用穿膜肽与纳米粒相结合的策略，或者将胰岛素包封于生物素化的脂质体，可显著提高胰岛素的口服吸收和降血糖效果；2）新型制剂技术在难溶性药物中应用：采用新型固体分散体技术、自微乳化技术、多孔硅技术，可有效提高难溶性药物（如非诺贝特）的口服生物利用度，具备良好的开发和应用前景；3）完成了包括一类新药XDNF片剂在内的多个产品的制备与评价，并申报至CFDA。 n9:7rC4?2kP,:3l
在粘膜和外用制剂研究方面，开展了：1）柴胡鼻腔喷雾剂开发：与企业合作开发并完成了I、II期临床研究，目前进入Ⅲ期临床研究阶段；2）眼用凝胶制剂、经皮微乳制剂、软膏制剂等多项药物制剂研发项目已与企业开展深入合作。 J1-7cT1!5se5+1z
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