生殖内分泌教育部重点实验室（山东大学）简介
生殖内分泌教育部重点实验室（山东大学）于2010年经教育部批准建设，2016年通过验收。实验室以国家人口健康重大需求为导向，从生命源头着手，开展生殖内分泌重大疾病和出生缺陷的发病机制、诊疗规范以及防控技术研究。经10余年建设，实验室已成为国际一流、国内领先的综合性生殖内分泌医教研平台，建立了以中青年为中坚力量的生殖医学创新型人才队伍，为提高我国生殖健康水平和出生人口质量提供了有力支撑。 m3:5SF4=6sY6!4H
实验室坚持人才培养与临床实践发展并重，不断提高团队创新能力和综合影响力，实验室主任陈子江教授2019年当选中国科学院院士，获聘教育部科学技术委员会生命医学学部副主任委员，2020年在《全球学者库》中国妇产科领域的学术影响力排名第一，担任领域公认的最权威学术组织“国际生殖学会联盟”（IFFS）秘书长。实验室拥有雄厚的从事生殖内分泌学研究的人才队伍40余人，其中国家级人才5人，山东省泰山学者攀登计划专家1人，山东省泰山学者特聘专家2人，山东省泰山学者青年专家7人，山东省卫健委齐鲁卫生与健康领军人才1人，山东省卫健委齐鲁卫生与健康青年人才2人。 n6?1eH1:8lY2:,c
近年来，实验室紧密围绕国家人口与生殖健康战略需求，诠释生殖内分泌疾病的发病机制，开展全国多中心生殖健康临床循证医学研究，创建推广辅助生殖新技术，取得了系列瞩目成果，在N Engl J Med（3篇）、Nature、Cell（2篇）、Lancet等国际期刊发表论文400余篇，建立了国际规模最大的生殖疾病标准化生物样本资源库，研究成果被纳入医学本科规划教材和疾病诊疗共识，推动了国际辅助生殖诊疗标准的变革，被誉为“世界生殖领域临床研究的领导者”。承担了百余项国家级课题，包括国家“973”计划、国家科技支撑计划、卫生公益性行业科研专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金重点、重大项目等；获得授权发明专利37件，软件著作权11件，先后编撰出版学术专著和专业书籍多部；获得国家级科技进步二等奖3项、何梁何利科技奖、全国创新争先奖、山东省科学技术最高奖、中国青年科技奖等奖项。 g5-4iS2;5pH3.4e
研究方向
1、生殖内分泌疾病发病机制研究 N4=9wP8:5Sr3?2z
常见的生殖内分泌重大疾病包括多囊卵巢综合征（PCOS）、卵巢早衰（POF）、 n,3Sm9;1TT4!5E
苗勒管发育异常（MDAs）、复发性流产(RSA)、无精症（NOA）等。PCOS 病因复杂，研究显示，卵巢和肾上腺酶功能异常、胰岛素抵抗、生长激素异常和下丘脑－垂体系统功能失调等多种因素可能与PCOS 的发病有关，但确切的病因尚不明确。在多囊卵巢综合征遗传病因方面，我们在国内外首先报道了12 个重要候选基因的多态性与PCOS 的关联性，对深入了解多囊卵巢综合征发病的遗传基础提供了依据。在此基础上，我们将继续进行病理机制、产生发展机理的基础研究。 e4.5MO1?7yg1-5o
①多囊卵巢综合征易感基因研究。近年来，研究发现PCOS 的发生具有明显的家族聚集性，认为遗传因素也可能在疾病的发生中占有一席之地。PCOS发病侯选基因的研究广泛，涉及生殖的多个阶段，也涉及胰岛素作用及与代谢相关的基因，甚至涉及慢性炎症过程。实验室将重点开展胰岛素作用相关基因多态性研究、高雄激素相关基因多态性研究和慢性炎症因子基因多态性研究。 e2?1Oc1!8CJ6:6x
②多囊卵巢综合征电子数据库的建立和应用。为了深入研究多囊卵巢综合征的病因和发病机理，在国际上自主建立了首个大型多囊卵巢综合征患者和正常对照人群的资源库，该库包括了每例患者的数百项信息的相关数据库和标本库（DNA，血，组织等），入库量超过8000 余份。同时考虑到了取样标本的区域性，遍布东北、华中、华东、华南和西北等地区。该资源库的建立，为深入研究多囊卵巢综合征的发病机理，优化和循证临床诊治奠定了基础，并为中国人诊治标准的制定提供了依据。 H3=9uM1~,UE6!4v
③卵巢早衰发病机制研究 m8.5uk6~5Eq4~5T
卵子发生关键基因与POF 的相关性研究。利用Affymetrix SNP6.0 芯片对500 例POF 患者及正常对照人群进行全基因组扫描，以期发现新的相关基因及候选位点，并阐明基因拷贝数变异(copy number variation，CNV)在POF 发病中的作用。另外，我们还计划研究卵巢早衰与已知卵子发生关键基因PTEN、FOXO3a、FOXO1a 的关系，拟对500 例继发性闭经的汉族POF 患者进行PTEN、FOXO3a、FOXO1a基因的序列突变分析，证明这三种基因突变是否能直接诱发POF，并找到基因突变与POF 发病的关系。通过以上两方面的工作，以期对POF 的发病机制有新的认识。卵巢早衰分子机制的研究。对中国汉族POF 患者全基因组关联分析(genome-wide association, GWA)，找到与卵巢早衰相关的基因；同时筛查POF患者中卵子发生关键基因PTEN、FOXO3a、FOXO1a 的突变情况。通过这两方面的工作，揭示卵巢早衰发病的分子机制。 d7=2SF6.7Tl9~8S
④染色体多态性患者及其自然流产/死胎胎儿染色体基因拷贝数变化研究。 G8.9RU3~9HC1?9b
染色体多态性与复发性流产或死胎的相关性近年多有报道，以往研究推测DNA的重复次数的多少（基因拷贝数变化，copy number variations，CNV）可能破坏基因之间的平衡产生剂量效应，造成有丝分裂错误，或者可能是重复的DNA干扰基因调控，影响受精卵的分裂分化，从而干扰受精后的胚胎发育，致使不良妊娠发生。但没有实验和大样本的研究来证实这方面推论，目前对染色体多态与不良妊娠的因果关系仍未明确。鉴于染色体多态与复发性早期自然流产/早期死胎的相关性，我们近3 年收集了200 余份染色体多态的夫妇双方外周血标本及部分流产的胎儿标本，同时收集了800 余份复发性早期自然流产/早期死胎的妇女及其配偶的的外周血标本，并对其进行科研分类，拟对DNA 基因拷贝数变化进行研究，明确染色体多态性的患者或其配偶复发性早期自然流产/早期死胎与多态性的联系和剂量效应，以便指导临床对早期自然流产/早期死胎预测，达到优生优育的目的。 X6-6tR8-3UK9~4P
⑤苗勒管发育异常的分子遗传学研究。女性生殖管道先天发育异常是育龄期女性常见病之一,在女性人群发生率为7.3%- 8%，不孕妇女中发生率达13%-16%；复发性流产妇女发生率达5%-25%。绝大多数患者染色体正常，病因不清。目前认为这种不明原因的生殖道畸形可能与胚胎早期子宫内环境改变及参与苗勒管(Mullerian)发育的基因表达异常有关。子宫内环境的微变化难以模拟，但参与苗勒管发育的相关基因可通过现有的动物模型来推断，然后作为候选基因在患者中筛查，从而可确定哪些基因真正与人类苗勒管发育异常相关。根据 r5!3E02!6qw2.8I
苗勒管发育程度不同，分为先天性无子宫无阴道、始基子宫、幼稚子宫、单角子宫、双角子宫、双子宫和子宫纵膈等不同表型。目前研究发现参与苗勒管发育的基因有HOXA、PBX1、WNT 等，在动物模型中，这些基因的缺陷造成了不同程度或不同阶段的生殖道发育畸形，从而可以作为女性苗勒管发育异常的候选基因。 m4:4Fo78GL6=5H
⑥ 无精症的研究：男方因素约占到不育夫妇的30-40%，而无精子症的人群发病率为1-2%，主要分为梗阻性和非梗阻性因素两大类：梗阻性无精症即为生殖管腔的梗阻，包括先天性发育畸形、获得性梗阻（例如输精管结扎、附睾炎症等）、和医源性损伤等；非梗阻性无精症即为生精功能障碍，包括生殖内分泌异常、染色体核型异常、睾丸病理性病变、和精索静脉曲张等。重点研究非梗阻性无精症的遗传机制，结合细胞、动物模型和人群等不同层面，寻找精子发生的分子调控网络，重点探索精子发生过程中遗传信息稳定传递的分子机制。 r6=,xS3~3Yg7?7t
2、生殖内分泌疾病诊疗规范、技术研究与应用 S2-9Ff43Mz3:9b
目前辅助生育技术助孕的临床妊娠率一般每治疗周期在40%左右，通过研究药物作用机理、卵母细胞体外培养成熟、体外受精和胚胎发育过程，优化临床用药方案，改进实验室技术和条件，不断提高临床妊娠率，同时减少治疗的并发症和妊娠后的并发症的发生。提高新生儿出生质量、减少出生缺陷、优生优育相关性基础和应用基础研究是本部分的主要研究内容。具体包括： z7~8xB6-8sr2-9o
①卵泡募集及优势化的相关生殖生理机制研究。结合药物的作用机理，探索更合理的促排卵方案，提高卵母细胞和胚胎质量，提高妊娠率和活产率，减少治疗并发症和孕期并发症的发生。 E8.,ZL5:2co4-9I
②体外受精和胚胎培养条件的改进与优化。通过对卵母细胞体外成熟、体外受精和发育过程的研究，对培养液、培养环境和培养技术进行改进和完善，提高卵母细胞的受精率和优胚率，提高单胚着床率，从而提高临床妊娠率，减少胚胎移植个数，减少多胎妊娠率，降低孕期并发症的发生。 J6=,rX,+,RQ1?4L
③辅助生殖技术的安全性研究。通过研究体外成熟卵母细胞、体外受精胚胎的超微结构以及染色体等遗传物质，观察其与体内发育成熟的卵母细胞和胚胎的差别，探讨辅助生殖技术的子代安全性，并研究如何进一步提高其安全性。 S4?4UD8+4Kn4?9b
④人类生育力储备技术研究。从冷冻生物学和冷冻物理学角度出发，在现有冷冻技术的基础上，研发新的适合人卵或卵巢的冷冻条件，对人类生育力储备的新途径进行尝试。 M6?1bU8:2yG1?2u
⑤胚胎植入前遗传学诊断新技术研究。开展胚胎植入前遗传学诊断技术基础和临床研究，建立“预防性优生”技术。 S4+6wz9!1HD2-1X
⑥产前辅助诊断新技术研究。 p1?1Fm6=7MN1.90
⑦国内多中心辅助生殖后出生缺陷大样本数据分析。 k,-7ls,:6tA6;2a
3、生殖内分泌临床研究及伦理问题 Y4?8WN4.2dU3~2M
针对生殖内分泌学相关问题，自人群和分子水平探讨其人群分布规律及其影响因素，分析其发生、发展过程中环境因素和遗传因素交互作用，提出合理有效的人群干预措施并进行效果评价；探讨辅助生殖技术相关法律问题、医患法律关系和医疗证据研究与医疗纠纷问题、宪政理论相关问题，从三级预防角度更好地提高人群健康水平。 j6;1hG3;2us5-,I
山东大学生殖医学研究中心简介
一、历史沿革 W4-4Ji7+,ks1:3Z
山东大学生殖医学研究中心的前身为山东省立医院生殖医学中心，创建于1987年，是国内最先开展生殖医学与生殖内分泌疾病研究与临床应用的单位之一，为国内首批通过卫生部技术准入的13家医疗机构之一。生殖医学学科已历经30余年，1989年建设为国务院首批博士、硕士点，博士后流动站；2008年入选国家重点学科，2006年建成山东省生殖医学重点实验室，2010年获批建设生殖内分泌教育部重点实验室（2016年通过验收），2011年建设成生殖领域唯一的国家辅助生殖与优生工程技术研究中心，并在上海交通大学医学院附属仁济医院设立了上海分中心。学科依托单位还是国家卫计委批准的首批高通量测序技术临床应用试点单位、国家发改委基因检测技术示范中心。2013年，与香港中文大学合作，在香港成立了香港中文大学-山东大学“生殖遗传联合实验室”。 U1.1cF1~8zX8;4Z
二、研发平台与基地 K3!3aX2=4vo9+6R
“中心”拥有四个研发平台：辅助生殖新技术研发平台、优生综合技术研发平台、生殖障碍性疾病遗传学筛查和基因诊断研发平台和人类生育力储备和生殖疾病资源库。 T,;7jf9:5qs2=5M
拥有多个研发基地。2013年与香港中文学联合建立“香港中文大学-山东大学生殖遗传联合实验室”；2014年在香港注册成立山大生殖香港研发中心，入住香港科技园；2015年经国家发改委批准成为国内首批基因检测技术应用示范中心。“中心”还是全国首批具有PGD技术资质的十三家机构之一。 A,+1It7.8CM5:3O
建设有独立的临床转化基地。2011年建成独立法人资格的山东大学附属生殖医院，作为“中心”临床转化基地运行。年接诊病人50多万人次，ART成功率国际领先。 z4+,BQ,?1dQ5?6G
三、人才队伍 b5:8lc4!7r02;6B
学科现有生殖医学专业队伍300余人，包括教授和主任医师25人，副教授和副主任医师20人，博士生导师10人，硕士生导师22人，其中中科院院士1人、国家百千万人才1人、“泰山学者”攀登计划特聘教授1人，国家优秀青年基金获得者2人，泰山学者特聘专家2人、教育部新世纪优秀人才2人、泰山学者“青年专家”6人，齐鲁青年学者4人、山大杰出青年3人、省卫健委齐鲁卫生与健康领军人才1人、省卫健委齐鲁卫生与健康领军人才青年专家2人。 m9!4EL9:,mS9~,v
四、科研立项与成果 u4:1ct5!8HX7=,n
近年来共承担国家级及省部级研究课题百余项，包括国家重点研发计划、国家重大科学研究计划（973项目）、国家科技支撑计划、卫生部卫生公益重大专项、国家自然科学基金基础科学研究中心项目、重点项目、重大及面上项目，项目总经费超过1亿元。 F1+9XA2.6dG44S
累计发表SCI论文200多篇，包括N Engl J Med、Nature、Cell、Lancet、Nat Genet、Nat Commun、Am J Hum Genet等，获国家级科技进步奖、何梁何利科技奖、山东省科学技术最高奖以及省部级一等奖等多项。获得专利40余件。 w4:1MP7.1cc5:3t
五、代表性成果 D1+7PT93LZ1+7b
牵头多中心临床研究，建立并推广了中国人适用的妇科内分泌疾病规范化诊疗标准体系，提高了疑难重症患者的临床疗效。牵头开展了本领域首个全国多中心临床研究，国际上首次揭示PCOS冻胚移植提高活产率，成果发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med，2016），杂志同期发表专题述评，认为该研究将推动PCOS临床治疗标准的变革，为临床标准的制定和实施提供重要依据。该文章还被哈佛医学院国际教育项目纳入培训课程范例。牵头开展的另一项临床研究发现，对于排卵正常的患者，冻胚移植与鲜胚移植的活产率、母体及新生儿并发症的风险无差异（N Engl J Med，2018），该结果为不孕症的临床诊疗规范化及个体化诊疗提供了新的循证医学证据。 w3:9CF7:,uI2~1k
牵头制定了中国首个《多囊卵巢综合征（PCOS）诊断标准》。妇科内分泌疾病临床表现高度异质，欧美标准明显不适用于中国人群。在长期临床循证研究基础上，牵头制定了中国《PCOS诊断》标准（WS 330-2011），为2011年卫生部首批12个强制性行业标准之一，于2011年12月全国范围内推广实施。此外还牵头我国《不孕（育）症诊断》、《人类辅助生殖技术的应用与质量控制》等行业标准和指南，推动了我国妇科内分泌疾病及不孕症诊疗规范化进程。 q3=4or5~9bt2=3K
诞生我国首例遗传性耳聋胚胎植入前遗传学诊断（PGD）健康试管婴儿。“中心”将辅助生殖技术与遗传病防治有机结合，通过自主开发与技术引进，建立了覆盖400多种遗传疾病的单基因或单细胞检测技术，并应用于PGD。我国首例先天性耳聋PGD健康试管婴儿的诞生，实现了聋哑防治从二、三级防控到一级预防性优生的里程碑式突破，并阻断了该家庭遗传性耳聋的垂直传递，产生了重大社会效益。 m,:7CB4?9Kb2?5X
引领不孕症病因学研究。经10余年临床积累，“中心”建立了国际上规模最大的30万余例生殖重大疾病资源库。1）世界上首次确定了PCOS遗传易感位点并得到国际广泛认可。系统研究了PCOS人群和核心家系的遗传变异特征，并将PCOS的11个易感位点及其临床表型-遗传分型进行了对接研究，成果发表在Nauret Genetics、PNAS等杂志。美国NIH人类基因组数据库（NHGRI）收录的PCOS遗传易感位点全部出自我们“中心”的成果。世界妇产科临床学会主席、美国科学院院士Jerome F. Strauss称该成果为PCOS研究的“重大里程碑”，该研究还入选Nature China研究亮点。2）发现POF致病基因POF5、POF6、POF11、POF13。卵巢早衰（POF）是临床治疗最棘手的生殖障碍性疾病之一，严重威胁女性身心健康，缺乏有效治疗方法，因此病因研究对POF的早期防治具有重要意义。遗传缺陷是POF的主要病因，目前被在线孟德尔遗传（OMIM）收录的POF致病基因共13个，其中4个基因：POF5、POF6、POF11、POF13基因来自山大生殖团队，标志着国际遗传学界对我们研究成果的认可，体现了中国学者在这一领域的重要贡献。 S8=1Xb9:,JL5.5H
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